人类健康头号杀手心血管疾病，如何不伤“心”？

目前，心血管疾病 (Cardiovascular diseases, CVDs) 已经成为威胁人类健康的主要疾病之一。《2020年中国心血管健康与疾病报告》^[1]数据显示，中国心血管疾病患病率处于持续上升阶段，现患人数3.3亿，其中高血压患者2.45亿，冠心病患者1,139万，脑卒中患者1,300万。

《中国心血管病一级预防指南 (2020)》强调，一级预防措施可有效延缓或避免心血管事件发生，从而降低心血管病的发病率和死亡率。西方国家心血管病死亡率下降，其中 40%~70%归因于危险因素控制。在进行心血管疾病一级预防的疾病风险评估时，我们主要是用血脂，血压，年龄，慢性肾病等危险因素来评估动脉粥样硬化心血管疾病 (Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD) 的发生风险^[2]。

然而，这种风险评估并不一定能完全识别出潜在的高危人群。例如，一项基于136,905例人群的研究显示，因冠状动脉疾病入院的患者中，有49.6%的患者低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平处于理想水平 (LDL-C<100 mg/dL)^[3]；另一项基于30,952例人群的研究发现，38.6%的急性心梗患者ASCVD评分为低危人群^[4]。

近年研究发现，血脂中的神经酰胺水平也可作为生物标志物来预测心血管事件，神经酰胺作为一类具有生物学活性的鞘脂，广泛参与多个病理生理过程，循环神经酰胺浓度与不良心血管事件、胰岛素抵抗、HbA1c密切相关^[5]。

2016年，一项基于欧洲三个队列的研究首次鉴定出与CVD高度相关的神经酰胺，并形成了神经酰胺风险评分系统1 (Cardiovascular event risk test 1, CERT1)，用以预测心血管死亡风险^[6]。后续的大规模研究发现，该风险评分系统同样适用于预测普通人群的主要不良心血管事件 (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) 风险。此研究队列纳入了8,101例普通人群，随访时间长达13年，总计813例在随访期间发生了MACE。以CERT1评分为低风险 (0-2分) 人群的MACE风险作为基线，中低风险 (3-6分)、中高风险 (7-9分)、高风险 (10-12分) 人群的MACE风险分别增加了1.4倍、2.3倍、2.7倍，由MACE导致的死亡风险分别增加了1.6倍、3.2倍、4.3倍 (图1)^[7]。

图1. 神经酰胺风险评分与MACE和MACE死亡率风险

那么，当检测后发现自身神经酰胺评分风险升高时，可以如何进行改善和干预呢?

首先，神经酰胺作为血脂中的一类物质，我们可根据《2016年中国成人血脂异常防治指南》的指导，改善自身脂质代谢状态^[8]。

① 饮食治疗：合理膳食包括增加新鲜蔬菜、全谷物、粗杂粮等纤维摄入，减少饱和脂肪，减少烹饪、调味品用盐 (包括食盐、酱油及酱制品) ，控制胆固醇、碳水化合物摄入、避免摄入反式脂肪等措施，有助于逆转或减轻肥胖、高胆固醇血症、糖尿病和高血压以及心血管病预防；

② 控制体重 (BMI 20.0~23.9)；

③ 身体活动，建议每周 5~7d，每次 30min中等强度有氧运动；

④ 戒烟：完全戒烟和有效避免吸入二手烟；

⑤ 限制饮酒。

当生活方式干预不能达到降脂目标时，可以在临床医生进行综合评估后，考虑是否需要使用降脂药物。

另外，相关文献也证明了饮食、运动、药物治疗对于神经酰胺的有益改善。

一、饮食对神经酰胺水平的影响

Wang D D等^[9]将受检者 (总数980例) 随机分配至三组进行饮食干预，分别为对照组 (建议减少所有脂类摄入)、地中海饮食+特级初榨橄榄油组、地中海饮食+坚果，中位随访时间长达4.5年，随访期间，有230名受试者发生了心血管疾病。

研究结果发现，神经酰胺评分大于中位数的受试者，采用地中海饮食的受检者 (二组合并)，其心血管疾病发生风险 (HRs=1.30) 显著低于普通饮食的对照组 (HRs=2.85) (图2)，神经酰胺评分小于中位数且采用普通饮食的受试者 (HRs=1.04)，心血管疾病发生风险也较低。

图2. 地中海饮食 (两组合并) 与对照组的累计心血管疾病发病率

二、运动对神经酰胺水平的影响^[10]

身体活动和锻炼是预防和治疗心脏代谢疾病 (NCD) 的具有较高的经济学效益的方法。虽然运动可以减轻传统的心脏代谢疾病危险因素，但运动直接改善心脏代谢健康的机制仍然知之甚少。心肺健康  (CRF) 与癌症、心脏代谢疾病和全因死亡率的发病率呈负相关，美国心脏协会建议在临床实践中将CRF作为生命体征进行评估，而神经酰胺评分系统中使用的3种神经酰胺水平和CRF显著负相关。

研究发现，耐力运动员、久坐肥胖患者和T2DM (二型糖尿病) 患者在单次中等强度连续训练 (MICT) 后循环神经酰胺水平升高。但是，MICT治疗数周可降低肥胖或T2DM患者的循环神经酰胺水平。定期MICT或高强度间歇训练 (HIIT) 也会减少肌肉神经酰胺水平 (图3)。

图3. 运动与循环和肌肉神经酰胺水平

三、药物对神经酰胺水平的影响

常用降血脂药物包括他汀类药物、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9) 抑制剂等。研究发现，降血脂药物也可在一定程度上降低神经酰胺水平。

Theodore W K等^[11]将代谢综合征患者随机分为3组，分别给予为期5周的安慰剂、10mg瑞舒伐他汀、 40mg瑞舒伐他汀进行治疗，结果发现瑞舒伐他汀可降低神经酰胺水平，且有剂量效应，10mg组和40mg组的神经酰胺水平分别降低了33%和37%。

图4. 不同剂量瑞舒伐他汀治疗与神经酰胺水平

Kirill Tarasov等^[12]将冠状动脉疾病 (CAD) 患者分为5组，A组患者为对照组 (n=445)，对照组患者在服药前和服药后14天，检测血中神经酰胺水平。B组患者 (n=24) 服用10mg依折麦布后，LDL-C降低21%，但神经酰胺无显著性差异；C组患者服用40mg辛伐他汀后，LDL-C降低40%，总神经酰胺降低≈25%；D组患者 (n=24) 服用10mg依折麦布+40mg辛伐他汀，其对LDL-C与神经酰胺水平的降低更加明显 (图5)。

图5. 不同血脂类药物治疗与神经酰胺水平

PCSK9抑制剂相比于他汀类药抑制胆固醇合成的“来路”作用机理来说，是通过作用于胆固醇的“去路”而起效的一种药物，通过抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体的结合，从而达到促进胆固醇降解，降低血脂的作用，没有明显的副作用。Qian Ye 等^[13]纳入24名高胆固醇血症患者，使用PCSK9抑制剂治疗2-12个月，治疗后患者神经酰胺评分显著降低 (-48%)，且治疗后所有患者神经酰胺得分均低于高风险 (10-12分) (图7)。

图6. PCSK9抑制剂治疗前后神经酰胺评分对比

  结  语  

慢性病的管理一定要坚持以预防为主，加强行为和环境危险因素控制，强化慢性病早期筛查和早期发现，推动由疾病治疗向健康管理转变。华大基因推出的多种神经酰胺检测产品采用先进的液相色谱-串联质谱技术 (LC-MS/MS)，可以一次性检测血液中4种神经酰胺 (Cer16:0, Cer18:0, Cer24:0 and Cer24:1) 水平，根据神经酰胺及其比值进行风险评分计算，从而评估受检者患心脑血管疾病的风险。神经酰胺风险评估分数较高的受检者，可以及时、积极地通过运动、饮食、药物等方式提前进行干预，减少发病风险，助力健康生活！

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参考文献：

[1]《2020年中国心血管健康与疾病报告》

[2] 《中国心血管病一级预防指南 (2020) 》

[3]中国急性心肌梗死患者发病前动脉粥样硬化性心血管疾病危险分层分析. 中国循环杂志, 2021.

[4] Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines. American heart journal, 2009.

[5] Could Ceramides Become the New Cholesterol? Cell Metab. 2018 Feb 6;27(2):276-280.

[6] Laaksonen R, Ekroos K, Sysi-Aho M, et al. Plasma ceramides predict cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol[J]. European heart journal, 2016, 37(25): 1967-1976.

[7] Circulating Ceramides Predict Cardiovascular Outcomes in the Population-Based FINRISK 2002 Cohort, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016 Dec;36(12):2424-2430.

[8]《2016年中国成人血脂异常防治指南》

[9] Wang D D, Toledo E, Hruby A, et al. Plasma ceramides, Mediterranean diet, and incident cardiovascular disease in the PREDIMED trial (Prevencion con Dieta Mediterranea)[J]. Circulation, 2017, 135(21): 2028-2040.

[10] How Ceramides Orchestrate Cardiometabolic Health-An Ode to Physically Active Living; Metabolites. 2021 Sep 30;11(10):675. 

[11] Dose-dependent effects of rosuvastatin on the plasma sphingolipidome and phospholipidome in the metabolic syndrome, J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov;99(11):E2335-40.

[12]Molecular lipids identify cardiovascular risk and are efficiently lowered by simvastatin and PCSK9 deficiency, J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jan;99(1):E45-52. 

[13]Effect of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors on Plasma Ceramide Levels, Am J Cardiol. 2020 Aug 1;128:163-167. 

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